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Nat Commun:天大郑晨光教授合作发现Theta协调位置细胞集群编码预测记忆提取机制

来源:更新时间:2021-07-05

  海马中theta节律和Sharp wave ripples(SWRs)节律能够协调位置细胞集群的序列性放电,从而预测未来的记忆行为。然而,这种协调性的编码模式是否仅出现在成功的记忆行为中,而在错误记忆行为中则被打乱?针对该问题的答案尚不明确。

  来自天津大学郑晨光教授和美国德州大学奥斯汀分校Colgin教授团队的合作研究,设计了一种全新的目标导向空间记忆范式,发现位置细胞的序列性放电模式在对精确目标位置的成功记忆提取过程中具有更强的压缩性,而当记忆提取失败时,压缩性的编码模式消失。该研究成果近期发表在Nature Communications上。


  目标导向的空间记忆功能是大脑在熟悉全局环境后,以结果为导向自发产生系列动作并结合已有记忆、预测未来目标,从而指导行为实现最终决策的高级神经功能。该功能是实现复杂陈述性记忆编码、提取与巩固已有认知的基础性神经机制,是目前认知神经科学中亟待解决的关键前沿问题之一。

  海马是实现目标导向空间记忆功能的核心脑区。2014年诺贝尔生理学或医学奖授予John O’Keefe教授,以表彰其对海马“位置细胞”的发现:此类细胞能够对局部空间位置进行特异性地编码。

  在路径动态整合与空间导航过程中,位置细胞集群受到海马中theta节律的主导调节,并产生与目标相关的序列放电活动。而 SWRs节律则协调了清醒静息和慢波睡眠期间的神经元序列放电,进而促进记忆巩固与提取。

  Zheng等人首先基于圆形轨道设计了延迟-非匹配的奖赏位置记忆实验,用于探究针对精确位置的空间记忆功能。圆轨上均匀分布潜在的奖励点,每天随机选择其一作为即将学习的奖励位置。

  经历8次训练(有奖励提示)和测试(无奖励提示)过程中,大鼠逐渐学习该奖励点位置并获得食物奖励,并在实验结束时达到较高的行为正确率(Fig1)。

Fig1:行为学实验范式设计及空间记忆行为表现


  为揭示目标导向空间记忆功能中的神经元集群编码模式,Zheng等人将多导tetrode电极驱动植入到大鼠海马脑区,并在行为任务中采集位置细胞的放电活动及局部场电位信号。

  研究发现,在学习新奖励位置的空间记忆任务中,大鼠海马中的位置细胞集群受到theta节律调节,呈现出高度时空压缩的放电序列模式。

  有趣的是,在大鼠成功停在正确的奖励点试次(即正确试次)中,位置细胞集群压缩性的放电序列会延伸至目标位置,且该过程发生在大鼠到达目标位置之前;而在大鼠停在错误位置的试次(即错误试次)中,theta节律协调位置细胞集群的压缩性放电并不显著,对未来即将停靠的位置失去预测性(Fig2)。

Fig2:正确试次中theta节律协调位置细胞集群的高度压缩性放电序列


  为了揭示错误的空间记忆行为中潜在的神经机制,作者对位置细胞放电次序相对于theta节律的相位关系进行分析。

  结果表明,在延迟-非匹配空间记忆任务的错误试验中,编码靠前位置的神经元在相对较晚阶段的theta相位上放电,使得序列性放电的压缩性较正确试次降低了(Fig3)。

  这些结果提出了一种可能性,即空间记忆任务的失败与theta序列中位置细胞被延迟触发有关。

Fig3:正确和错误试次中位置细胞放电对应的theta相位关系


  在慢波睡眠或清醒静息期间,海马SWRs节律亦能协调位置细胞集群的序列性放电活动,以这种在更快时间尺度上的压缩性放电来重激活(“replay”)之前的行为轨迹。因此,位置细胞集群的replay现象被认为对记忆巩固、记忆检索和未来轨迹的规划至关重要。

  早前研究表明,在空间记忆任务奖励点处检测到的位置细胞集群replay序列,在错误试次中其对目标位置前向路径的表征受损。然而,该研究尚不能证明损伤的replay序列出现在错误行为之前,进而预测了失败的记忆提取。

  Zheng等设计的实验范式克服了这一问题,并能够观察到大鼠在清醒静息中的replay现象与显著延迟(数十秒)之后的精确空间记忆能力之间的关系。

  实验结果表明,当老鼠在正确试次之前的休息过程中,位置细胞集群放电模式出现了终止于奖励点位置的显著replay序列,但在错误试验之前的休息过程中则未出现此类显著的replay序列。

  综上所述,这些发现揭示了表征目标轨迹的位置细胞集群replay序列放电可能对成功的空间记忆功能极为重要。

Fig4:正确试次中的位置细胞replay能够预测未来到达的精确奖励点


  演综上所述,探索大脑对目标记忆和预测的神经编码机制是一项有非常重要科学意义并极具挑战性的基础研究工作。该项研究有助于我们深入理解海马位置细胞集群的协调性放电序列如何与空间记忆任务的表现产生关联。

  一个更让我们疑惑的问题是,以记忆障碍为表征的神经系统疾病是否存在类似的海马集群放电序列异常?在未来的研究中研究者将继续探寻异常的位置细胞序列是否是阿尔茨海默病等神经疾病中空间记忆障碍的神经机制等问题。

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